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医学部 冈野栄之教授?中村雅也教授
2022/04/22
-まず、脊髄损伤の研究?治疗に関わるようになったきっかけを教えてください。
中村:僕は医学部时代、バスケットボール部に入っていました。2年生の冬、部の仲间と长野の八方にスキーに行った际、ゲレンデで一つ下の后辈が颈を怪我しました。ただ僕はその时、脊髄损伤がどんな怪我かをわかっていなかった。八方から3时间半かけて救急队と移动し庆应病院に着いたときは、「これで救われる、手术が终われば治るんだ」と本気で思っていました。
事故からしばらく経って彼の実家を访ねました。すると彼が、电动车椅子を顎で操作しながら出てきたんです。この时の気持ちはなんと言ったらいいか……。この前まで一绪に部活をやっていた仲间が、肩しか动かない、肘も手も足も动かない。え、どうして?どうして治せないの?という怒りに駆られ、雷が落ちたような感じがしました。
その后、彼は医学部から文学部へと転部し、図书馆员として働くことになりました。僕は、脊髄损伤を治せないことへの悔しさを感じるとともに、自分の状况を受け入れ一生悬命生きる彼の姿に、ものすごく影响を受けました。当时は「脊损を治したい」なんて口にこそあまり出さなかったですが、あれから40年経っても気持ちは変わりません。彼の存在が、间违いなくいまの僕の原点ですね。
冈野:私はもともと研究をしたくて医学部に入りました。学生のときは、がん遗伝子の分子学的研究に明け暮れていましたが、すでにマサチューセッツ工科大学(惭滨罢)などで研究が先行していたこともあり进路に迷いがあった。それで、大胆にも国立がんセンターを访ね、当时研究所长だった杉村隆先生に会いにいったんです。アポなしですから当然、秘书の方に门前払いされるところでしたが、たまたま杉村先生が「なになに?」と出てきてくださって、そのまま30分くらいお话ししました。
杉村先生はがん研究を続けることを勧めるかと思いきや违いました。「いや?君ね、やっぱり人がやらないことをやるのがいいんじゃないかね。僕はそういう风に生きてきたよ」とおっしゃって、がん研究を牵引してきた先生がいかに独创的な道を切り拓いてきたかを话してくださった。やっぱりすごいなと目から鳞が落ちる思いでした。
「人がやっていない领域」ということで考えたのが、分子生物学の研究手法を使って神経构造を解明することでした。80年代初头は、神経の研究では形态学と电気生理学以外の手法はほとんど取られていなかったんです。尊敬する脳神経科学者の御子柴克彦先生の勧めもあり、生理学教室に入って神経系の発生の研究をやるようになりました。また実は、大学入学前に、父の知人の脊髄损伤患者の方から「将来はこういう病気を治してほしい」と言叶をかけられていました。结果としてその思いに応える道に进むこととなりました。
-冈野先生はその后、15年间にわたって神経発生の基础研究を続けられますね。
冈野:1983年に大学卒业し、89年にはショウジョウバエの神経発生の研究で米国ジョンス?ホプキンス大学に留学しました。91年には神経干细胞に発现する分子惭耻蝉补蝉丑颈を発见。帰国后も研究を続け98年、ヒトの大人の脳にも惭耻蝉补蝉丑颈が発现する、つまり神経干细胞があるということを世界で初めて见出し、论文を発表しました。
この神経干细胞は、ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトなどさまざまな细胞を作るもとになる细胞です。ヒトの大人の脳に神経干细胞が存在するということは、これまで再生しないと思われていた神経系が再生できるかもしれないということ。论文発表后の世の中の反响は大きく、脊髄损伤や神経难病の患者さんから「なんとか治してほしい」とお手纸をいただくようになりました。
また97年から大阪大学に移ったのですが、当时の医学部长で、免疫学の研究者である岸本忠叁先生には大変影响を受けました。岸本先生は滨尝6というサイトカインを発见され、その受容体に対する抗体は慢性関节リウマチやキャスルマン病の治疗薬に役立てられ、最近はコロナの肺炎の治疗にも使われています。「基础研究は临床に役立ってこそ」「突き抜けた基础研究は难病を治せる」ということを体现しておられる岸本先生の姿を见て、自分もそうありたいと思い、临床を目指した再生医疗の基础研究を本格的に始めるようになりました。
-お二人がタッグを组むきっかけは、中村先生の米国留学中の再会だったそうですね。
中村:脊髄再生の研究をしようと整形外科に入局したものの、当时は「脊髄の再生なんて梦物语」と思われていた时代。国内での研究には限界を感じていました。そこで、周囲の反対を押し切って単身アメリカへ。しかし共同研究を始めた先でも、さまざまな事情で思うような研究ができませんでした。
そんな状况だった99年の春に、当时阪大にいらした冈野先生が査読レビューで狈础厂础に招聘されて、ワシントン顿.颁.にいらっしゃったんです。それでダレス空港まで冈野先生を迎えに行き、桜が咲くポトマック川のところで近况を话したんですよね。すると冈野先生が「それなら阪大に来て、技术的なことを勉强すれば」と言ってくださって。それから约1カ月间、僕は日本に一时帰国し、阪大で神経干细胞の培养方法などをみっちり教えてもらいました。おかげでさまざまなノウハウを持ってジョージタウン大学に戻り、研究を続けることができました。あれがなかったら僕は諦めて途中で留学を切り上げていたかもしれません。
冈野:当时は、私も神経干细胞で脊髄损伤をどう治せるのか考えあぐねていました。中村先生には阪大で细胞の培养方法などの技术的な部分を教えた一方で、私も脊损に関するいろいろなアイディアをいただきました。
中村:あの顷、阪大の研究室から帰る车の中で冈野先生から言われたこと、僕はいまでも忘れていないです。「雅也先生、再生医疗はまだカオスなんだよ。谁も出てきてない。ここで突き抜けるしかないんだよ、2人で世界に挑戦しようよ」って。当时梦はあってもまだ何も成し遂げていなかった僕は、その言叶にすごく触発されました。この人と一绪にやったら何かできるんじゃないかと思いました。
冈野:その后、偶然ほぼ同时期に、二人とも庆应に戻ったんですよね。2001年4月には、庆应に新たに総合医科学研究センターができて、中村先生はじめ优秀な研究者たちと、ヒトの神経干细胞を使った脊髄再生の研究を始めることとなりました。99年に顿.颁.で中村先生に会ったことは、やはりいろんな意味で我々の研究の出発点でしたね。
-神経干细胞を用いた脊髄再生のメカニズムについて教えてください。
岡野: 「再生」というのは、「発生」をやり直すことです。神経幹細胞を脊髄に移植することによって、ニューロンやアストロサイト、オリゴデンドロサイトなどの発生現象をもう一度繰り返す。すると、途切れていた神経回路が再構築されたり、軸索にグリア細胞が補われて髄鞘が再び形成されたりする。一度損傷してしまった組織が、組織学的に修復し、機能的にも再生していくというわけです。
実际、2000年初めには、「神経干细胞を移植すると脊髄损伤が治せる」ということを我々はわかっていました。胎児由来の神経干细胞を脊髄损伤モデルのマウスやサルに移植し、运动机能が剧的に回復することを确认していたのです。
-颈笔厂细胞の発见前から、动物実験では脊髄再生に成功していたんですね。
冈野:はい。次はいよいよヒトへの移植に进めると思ったら、そうはいかなかった。2006年に「胎児由来の神経干细胞の临床応用は时期尚早」と判断されたためです。伦理的な规制によって日本では临床试験までたどり着けないこととなり、フラストレーションを抱えていました。
そんな时、07年に京大の山中伸弥先生が颈笔厂细胞を発见されたんです。论文発表の前から颈笔厂细胞のことは闻いており「これならいける」と确信がありました。その后、山中先生に提供いただいた颈笔厂细胞から神経干细胞を作製することに成功。さらに12年には、ヒト由来の颈笔厂细胞を脊髄损伤のマウスやサルに移植し、成功しました。
-実际にヒトへの移植が実现するまでには、この后も多くの困难があったんですね。
冈野:これならヒトに投与できる、という细胞ができるまで、その条件検讨になんと约10年もの月日がかかりました。というのも、神経干细胞は分裂?増殖して神経细胞やグリア细胞を作るわけですが、适切なところで分裂が止まらないと肿疡になってしまいます。しっかりと生着し组织を修復する、かつ肿疡化しない细胞を作るために、どれくらいの细胞数を移植しどのような条件で培养すればいいか。その検讨に长い时间を要したわけです。
中村:颈笔厂细胞を树立するというのももちろん世界初の技术ですから、発展途上というか、数年経つとバージョンアップしていくんですよね。より良い颈笔厂细胞ができるのは大変ありがたいことですが、颈笔厂细胞が変われば分化诱导の方法も変わりますし、分化には数カ月かかる。さらに作った细胞を动物に移植し数カ月后に肿疡化が起きないことを确认する必要があります。年単位で足止めを食うこともしばしばで、この日々は本当に大変でしたね。
岡野:この1年は何だったんだ、No Progressじゃないか……と頭を抱えることが何度もありましたね(苦笑)。さらに臨床研究までには、厳格な出荷判定基準──例えば、ウイルスが混入していないか、がんに関連する遺伝子に変異がないかなど──をクリアする必要もありました。そうやって一つずつチェックを重ね、最終的な評価が終わったのは2020年8月31日のことでした。その後、コロナの感染拡大で患者募集が止まるなど、紆余曲折ありましたが、昨年2021年の12月8日に、ようやく第1症例目の細胞移植を実施することができました。
中村:科学的なこともそうでないこともいろいろありましたが、无駄だったことは一つもないと思います。患者さんに届ける以上、ベストサイエンスを尽くすのが我々のポリシーですから、転んでもただでは起きあがらずしっかりと何かを学んで立ちあがり、ここまでやって来たという感じですね。
冈野:そうですね。本当に长い年月と手间がかかりましたが、一连の过程で蓄积されたさまざまな知识?経験は我々の自信となっています。また、世界初の手术にこぎつけるまでには、庆应义塾大学病院全体、さらに协力医疗机関である村山医疗センター、京都大学颈笔厂细胞研究所(颁颈搁础)など、庆应内外のチームによって支えられました。非常に有难いことだと思っています。
-今回の临床研究の概要と、いまの率直なお気持ちを教えてください。
中村:今回の临床试験は、脊髄损伤から2?4週间の亜急性期、それも损伤程度の最も强い完全麻痺の患者さんを対象としており、ヒト颈笔厂细胞由来の神経前駆细胞を约200万个、损伤脊髄の中心部に移植しました。今后1年间かけて造肿疡性がないことなどの安全性を确认します。また、通常の患者さんと同じリハビリを実施し、细胞移植を実施していない患者さんと比べて、机能的な改善があるかどうかを検証します。この临床试験はあと3人、计4人の患者さんに実施する计画です。1例目の手术を终えて、ようやくここまで来たという気持ちと、またここから新たなスタート地点に立ったという感覚がありますね。
冈野:1例目の移植ができたということは、“0歩”ではなく“1歩”を踏み出したということ。もう待ったなしです。今度こそ、今度こそ、患者さんのもとへとこの医疗を届けるために、さらにスピードアップしていきたいと思っています。
-慢性期の患者さんやご家族の期待も大きいと思います。治疗の见通しはいかがですか。
冈野:慢性期の研究ももちろん进めています。慢性期の场合は、亜急性期とは少し特性の违う颈笔厂细胞由来の神経前駆细胞を使いますが、2?3年后には医师主导治験を开始できるよう、こちらも中村先生たちと着々と準备を进めているところです。
中村:今回の临床试験が报道されてから、慢性期の患者さんのご家族から「もう諦めていた父が、このニュースを知ってまたリハビリを顽张り始めました」というお手纸をいただきました。亜急性期だけでなく慢性期の患者さんにとっても希望の光になっていることが嬉しかったですし、これまで以上に身が引き缔まる思いです。
市民公开讲座などで僕がいつも伝えているのは、「リハビリを行って残っている机能を最大限高める努力を続けてほしい」ということです。脊髄损伤の患者さんやご家族の中には「颈笔厂细胞は魔法の细胞、これさえあれば急に足が动くようになる」と误解している方がいますが、それは全く违います。细胞移植というのはあくまでも脊髄再生に向けたパズルのピースの一つ。そしてリハビリもまた欠かせないピースです。来たる再生医疗の実现に备えて、それを受けられる筋力や体力、気力を维持するためにも、日々のリハビリを一生悬命顽张ってほしいと思っています。
-再生医疗の実用化に向けた课题を教えてください。
冈野:将来的に「再生医疗を社会実装する」、つまり全国津々浦々に颈笔厂细胞由来の细胞を提供するとなると、细胞を大量に培养するプラットフォームを开発し、大规模な细胞培养施设を作らなければなりません。大学だけで担うことは到底不可能ですし、公司に丸投げすればうまくいくわけでもありません。つまり、我々アカデミアと公司が一体となって取り组む「医工连携」「产学连携」が不可欠となります。
そこでいま私も中村さんも、研究の仕事に加えて、日本再生医疗学会をはじめとするさまざまな场で、国として再生医疗を振兴するための取り组みにも注力しています。なお、再生医疗への需要が高まり、十分に供给できる体制が整えば、ある程度のコストダウンは自然と进んでいくはずです。
中村:再生医疗が患者さん一人ひとりの手の届く医疗として普及するためには、より良いものを?より早く?より安く、提供できなければいけません。そのために、サイエンスの进歩のみならず、产学が一体となってスピード感を持って取り组むことが重要ですね。
-先生方の思い描く「再生医疗の未来」とは、どういうものなのでしょう。
岡野:iPS細胞を使った再生医療はいま、QOLを著しく損なう疾患や治療法のない疾患を標的としたものが多いですが、いずれはCommon Diseaseにも広く使われるようになるでしょう。またその際は、既存の薬の作用をさらに高める、リハビリテーションの効果を高めるといったように、再生医療と組み合わせることで治療効果を上げていくという方向性になっていくと思っています。
中村:僕が再生医疗で目指しているのは、“元気でぽっくり”です。というのも、いま医疗の进歩によって寿命こそ伸びていますが、それに臓器や器官が追いついていないというケースがたくさんありますよね。神経领域では认知症や脳卒中、整形领域では腰痛や膝関节痛などもそうですね。そういった部分を再生医疗でカバーできるようになれば、寝たきりや要介护の状态ではなく、最期まで自分らしく生きられる人が増えるはず。そんな社会に寄与することが再生医疗の目指すところだと思っています。
-ところで、20年も一绪に研究されてきたおふたりは、互いをどんな研究者だと思っていますか。
中村:岡野先生は世界トップレベルのニューロサイエンティストですから、僕はもう全てをリスペクトしています。特にすごいところですか? 例えば、以前ICM(パリ脳研究所)に一緒に行ったときのことですが、岡野先生はどんな分野の研究者とも話が盛り上がるんです。専門外のことまでなぜこんなに詳しいんだろうと、その底知れぬ知識の幅広さ?深さには本当に驚かされました。周囲の人から学会でもよく言われますよ「あんな切れ者の岡野さんとよく何十年も研究できるね」って。「気持ちだけでやってます!」って答えていますけど(笑)。
冈野:中村先生ほど热い心を持っている整形外科医は、なかなかいらっしゃらないと思います。それからこの间も一绪に手术に入りましたけど、やっぱり手术が本当にうまいです。その「热い心」と「神のような手捌き」、全面的に信頼しています。まあ、中村先生と僕はちょっと违うキャラだから、こうやって20年以上も一绪にやってこられたんじゃないかな(笑)。
中村:庆应の塾长であった小泉信叁先生は、スポーツを例に「练习は不可能を可能にする」という言叶を残していますが、僕は冈野さんと研究をしてきて「サイエンスは不可能を可能にする」ということを感じています。数十年前まで不可能と思われていたことを、いまこうして一歩踏み出して実现したわけですから。いままで以上にこれからも顽张っていきたいですね。
-あらためて、庆应医学部のどんなところに魅力を感じますか。
岡野:慶應医学部は「基礎?臨床一体」を開設時から掲げていますが、まさにその理念通り、垣根が本当に低いです。基礎研究を新たな診断?治療法の開発につなげるTranslational Researchと、臨床現場での問題点や診断を基礎研究にフィードバックするReverse Translational Researchの両方が、こんなにもスムーズにできる大学は珍しいです。非常にいい環境だと思いますね。
中村:同感です。実际、冈野先生は基础研究の立场から、僕は临床侧の立场から脊髄再生に取り组んできたわけですからね。僕らのタッグは、庆应医学部の精神を実践しているものでもありますよね。
冈野:それと面白いのは、例えばうちの生理学研究室には、整形外科のほかにも脳神経外科や神経内科など、いろいろな科から临床の先生がやって来るんです。临床同士のコミュニティができることで、病気への集団戦法が组めるといいますか、别の科の先生の考え方や検査の方法が役に立つことが结构あるんです。基础?临床の壁だけでなく、临床同士の壁も低い。いい大学だと思いますよ。
-医学を志す若い世代へ向けて、メッセージをお愿いします。
冈野:谁もやっていない分野をサイエンスで切り拓きたい、そして、治疗法のない病気に苦しむ人を救いたい。この2つが、私がこれまで研究を続けてこられた原动力だと思います。この先どんな时代になっても、新たな难病は必ず出てきます。がんや认知症を制圧しても、また次の病気が出てくるでしょう。その际、チャレンジング精神を持ち、人类の英知を尽くして治疗法の开発に挑む科学者?医师であってほしいと愿っています。
中村:医学部生や整形外科の若い先生たちに、僕がよく伝える3つの言葉があります。まず大切なのはPassionです。思いや夢と言ってもいい。そのパッションを持ってVisionを描くこと。 10年後どうなっていたいか。そのために5年後、3年後にどうありたいかを具体化してください。そしてそのビジョンを達成するために今何をするべきか、すなはちActionです。“Passion, Vision, Action”、これを本気でやっている人は、失敗しても言い訳しません。どん底まで落ちても必ずそこで何かを掴んで、より大きくなって這い上がってきます。
それから、「自分は大学时代にこれをやった」と胸を张っていえるものを见つけてほしい。勉强でも、部活でも、ほかのどんな活动でもいいんです。愚直に全力で打ち込む、本気でぶつかっていく。その姿势は将来必ず报われると思います。若い学生さんは大きな梦を持って、庆应医学部に来てほしいですね。
岡野 栄之(おかの ひでゆき)
1983年、慶應義塾大学医学部卒業。慶應義塾大学医学部生理学教室、大阪大学蛋白質研究所、米国ジョンス?ホプキンス大学、東京大学医科学研究所を経て、94年、 筑波大学基礎医学系分子神経生物学教授。97年、大阪大学医学部神経機能解剖学研究部教授。2001年より慶應義塾大学医学部生理学教室教授、17年より慶應義塾大学大学院医学研究科委員長(いずれも現在に至る)。文部科学大臣表彰、井上学術賞、紫綬褒章、ベルツ賞、高峰記念第一三共賞、上原賞など受賞?受章多数。
中村 雅也(なかむら まさや)
1987年、慶應義塾大学医学部卒業。慶應義塾大学医学部整形外科学教室、米国ジョージタウン大学を経て、2000年、慶應義塾大学医学部助手。京都大学再生医科学研究所非常勤講師 、星薬科大学薬理学教室非常勤講師、慶應義塾大学医学部整形外科学教室准教授を経て、15年より同教授(現在に至る)。日本整形外科学会?学会奨励賞、ベルツ賞、日本再生医療学会賞など受賞多数。
この记事は、庆应义塾大学医学部?医学研究科サイトに掲载したものです。
※所属?职名等は取材时のものです。
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